Romatoid artrit ve sjögren sendromu tanısı olan bireylerde kanser sıklığının, mortalitesinin ve risk faktörlerinin araştırılması

Abstract

Enfeksiyon ve kronik enflamasyon çeşitli mekanizmalar yoluyla karsinogeneze katkıda bulunabilir. Enflamasyon, akut dönemde doku yaralanmalarını onarmak için etkinleştirilen faydalı bir yanıttır ancak tedavi edilmeyen enflamasyon kronik hale gelebilir ve çevre dokularda hücre transformasyonunu ve karsinogenezi indükleyen hücresel olayları tetikleyebilir. Tümörler genellikle enflamatuvar dokuda ortaya çıkar, bu da lokal enflamatuvar mediatörlerin karsinogenezde önemli bir rol oynadığını gösterir. Bu mediatörlere kronik maruziyet, artan hücre proliferasyonu, mutagenez, onkogen aktivasyonu ve anjiyogenezise yol açar. Otoimmün romatizmal hastalıklar farklı kanserlerle ilişkilendirilmiştir. Önceki çalışmalar, sjögren sendromu (SS) ve sistemik lupus eritematozus (SLE) hastalarında hematolojik malignitelerin, özellikle non-Hodgkin lenfoma (NHL) insidansının arttığını bildirmiştir. Romatoid artrit (RA) hastalarında solid organ tümörleri arasında akciğer kanseri riski daha yüksek bulunurken, kolorektal ve meme kanserlerinde azalma saptanmıştır. Otoimmün romatolojik hastalığı olan bireylerde artan kanser riski, immünsüpresif tedaviden ziyade, esas olarak yüksek enflamatuar aktiviteye ve hastalığın şiddetine bağlı görülmektedir. İmmünsüpresif ilaçların kanser gelişimindeki rolü halen tartışmalıdır. Son çalışmalarda steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlar (NSAID), metotreksat, lenflunomid ve glukokortikosteroidler otoimmün romatizmal hastalığı olan bireylerde artmış malignite riski ile doğrudan ilişkili görünmemektedir. Bu çalışmada Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı polikliniğine, 2011 ve 2023 yılları arasında başvurmuş, RA veya SS tanısı almış ve takibinde kanser gelişmiş, 18 yaşından büyük kadın ve erkek hastalar ile RA veya SS tanısı almış takibinde kanser gelişmemiş hastalardan oluşan kontrol grubu olmak üzere toplamda 353 hastaya ait veriler incelenmiştir. Bu çalışma tek merkezli, kesitsel, retrospektif, kontrollü bir çalışma şeklinde planlanmıştır. Hastalara ait; cinsiyet, yaş, sigara, seroloji bilgileri, komorbid hastalıklar, laboratuvar bilgileri (CRP, sedimantasyon, LDL…), romatolojik hastalığın süresi, ilaçlar (sentetik DMARD’lar, biyolojik ilaçlar) gibi bilgiler retrospektif olarak hastanemizin medikal bilgi sistemi Nucleus MBS (Monad Yazılım) üzerinden elde edilmiş ve kaydedilmiştir. "Nucleus" sisteminde verileri yetersiz olan, telefonla ulaşılamayanlar, e-nabız verilerine ulaşılamayanlar veya bu verilere ulaşılması için rıza göstermeyen hastalar aynı zamanda malignite tanısını otoimmün romatizmal hastalık tanısından önce alan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Araştırma hipotezinin test edilebilmesi için gerekli hesaplamalar G*Power 3.1.9.4 programı ile yapılmıştır. İstatistiksel analizler için The Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versiyon 25.0 kullanılmıştır. Elde edilen veriler analiz edildiğinde RA’da malignite gelişmesine etki eden faktörlerden; ekstraartiküler tutulum, hiperlipidemi, hidroksiklorokin kullanımı, glukokortikoid kullanımı, RF pozitifliği, sülfasalazin kullanımı değişkenleri anlamlı bulundu. Ekstraartiküler tutulum olanlarda olmayanlara göre malignite riski daha az bulunmuştur (p=0,038; OR=0,419). Hiperlipidemisi olanlarda olmayanlara göre kanser riski daha fazla bulunmuştur (p<0,001; OR=8,337). Hidroksiklorokin kullananlarda kullanmayanlara göre kanser riski daha az bulunmuştur (p<0,002; OR=0,254). Glukokortikoid kullananlarda kullanmayanlara göre kanser riski daha fazla bulunmuştur (p<0,001; OR=5,253). RF pozitif olanlarda olmayanlara göre kanser riski daha az bulunmuştur (p<0,001; OR=0,166). Sülfasalazin kullananlarda kullanmayanlara göre kanser riski daha az görülmüştür (p<0,032; OR=0,327). RA hastalarında en yüksek risk değeri hiperlipidemi ve glukokortikoid kullanımı değişkenlerinde elde edilmiştir. Her iki değişkenle malignite riski arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. Hiperlipidemisi olanlar olmayanlara göre 8,3 kat, glukokortikoid kullananlar kullanmayanlara göre 5,2 kat daha fazla kanser riskine sahip bulunmuştur. SS’de malignite gelişmesine etki eden faktörlerden; hiperlipidemi ve tükürük bezi skoru değişkenleri modelde anlamlı bulunmuştur. Hiperlipidemi olanlarda olmayanlara göre malignite riski 9,1 kat daha fazla bulunmuştur (p<0,001; OR=9,140). Çalışmamız sonucunda malignite gelişen RA hastalarında %5,83 mortalite oranı görülürken; malignite gelişmeyen kontrol RA grubunda %0,86 gibi düşük bir mortalite oranı görülmüştür ancak bu oran istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p= 0,053). SS için malignite görülen grupta %4,29 mortalite oranı görülürken; malignite görülmeyen grupta mortaliteye rastlanmamıştır ancak bu oran da istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p= 0,247). Sonuç olarak RA ve SS tedavisinde kullanılan ilaçlardan ziyade, kronik enflamasyonun malignite gelişim patogenezinde öncelikle rol aldığı düşünülmektedir. Çalışmamızda glukokortikoid kullanımı dışında tedavide kullanılan hiçbir ilaç malignite gelişimi için risk faktörü olarak saptanmamıştır. RA ve SS hastalarında kanser riskinin azaltılmasında altta yatan hastalığın kontrolü kritik öneme sahip olduğu için DMARD’lar ile tedaviye en kısa sürede başlanmalı ve devam edilmelidir. Meme kanseri gibi toplumda özellikle sık görülen maligniteler de göz önünde bulundurularak, RA ve SS hasta yönetiminde, yaşa ve cinsiyete özel kılavuzlara göre kanser taraması yapılması yeterlidir. Çalışmamız sonucuna göre RA ve SS’de hiperlipidemi malignite gelişimi ile ilişkili olabilir bu yüzden kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi amacı dışında, olası hiperlipidemi-malignite ilişkisi de göz önünde bulundurularak hastalarda hiperlipidemi taraması planlanmalıdır. Infection and chronic inflammation may contribute to carcinogenesis through various mechanisms. Inflammation is a beneficial response activated in the acute phase to repair tissue injuries, but untreated inflammation can become chronic and trigger cellular events in surrounding tissues that induce cell transformation and carcinogenesis. Tumors often arise in inflammatory tissue, suggesting that local inflammatory mediators play an important role in carcinogenesis. Chronic exposure to these mediators leads to increased cell proliferation, mutagenesis, oncogene activation and angiogenesis. Autoimmune rheumatic diseases have been associated with different cancers. Previous studies have reported an increased incidence of hematologic malignancies, especially non-Hodgkin lymphoma (NHL), in patients with Sjögren's syndrome (SS) and systemic lupus erythematosus (SLE). In patients with rheumatoid arthritis (RA), the risk of lung cancer was found to be higher among solid organ tumors, while a decrease was found in colorectal and breast malignancies. The increased cancer risk in individuals with autoimmune rheumatologic disease is mainly due to high inflammatory activity and disease severity rather than immunosuppressive treatment. The role of immunosuppressive drugs in cancer development is still controversial. In recent studies, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), methotrexate, lenflunomide and glucocorticosteroids have been associated with increased malignancy in individuals with autoimmune rheumatic disease. In this study, we analyzed the data of a total of 353 patients, including male and female patients older than 18 years of age who were diagnosed with RA or Sjögren's Syndrome and developed cancer in the follow-up, and a control group consisting of patients diagnosed with RA or SS who did not develop cancer in the follow-up, who applied to the outpatient clinic of the Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Başkent University Faculty of Medicine between 2011 and 2023. This study was planned as a single-center, cross-sectional, retrospective, controlled study. Information on gender, age, smoking, serology, comorbid diseases, laboratory data (CRP, sedimentation, LDL...), duration of rheumatologic disease, medications (synthetic DMARDs, biologic drugs) were retrospectively obtained and recorded on the medical information system of our hospital, Nucleus MBS (Monad Software). Patients whose data were insufficient in the "Nucleus" system, who could not be reached by phone, whose e-pulse data could not be accessed or who did not give consent for access to these data, as well as patients who received the diagnosis of malignancy before the diagnosis of autoimmune rheumatic disease were excluded from the study. The calculations required to test the research hypothesis were made with the G*Power 3.1.9.4 program. The Statistical Package for Social Sciences (SPSS) version 25.0 was used for statistical analysis. When the data obtained were analyzed, the variables extraarticular involvement, hyperlipidemia, hydroxychloroquine use, steroid use, RF positivity, and sulfasalazine use were found to be significant among the factors affecting the development of malignancy in RA. The risk of malignancy was found to be lower in patients with extraarticular involvement compared to those without (p=0.038; OR=0.419). The risk of cancer was found to be higher in those with hyperlipidemia compared to those without (p<0.001; OR=8.337). Cancer risk was lower in hydroxychloroquine users compared to non-users (p<0.002; OR=0.254). The risk of cancer was higher in steroid users compared to non-users (p<0.001; OR=5.253). The risk of cancer was lower in those who were RF positive compared to those who were not (p<0.001; OR=0.166). Cancer risk was lower in sulfasalazine users compared to non-users (p<0.032; OR=0.327). The highest risk value was obtained in the variables of hyperlipidemia and steroid use in RA patients. Both variables positively affect the risk of malignancy. Those with hyperlipidemia had 8.337 times higher cancer risk than those without hyperlipidemia. Steroid users have 5.253 times higher cancer risk than non-users. Among the factors affecting the development of malignancy in SS, hyperlipidemia and salivary gland score variables were found to be significant in the model. The risk of malignancy was 9.140 times higher in patients with hyperlipidemia compared to those without hyperlipidemia (p<0.001; OR=9.140). The risk of developing malignancy was found to be lower in those whose salivary gland biopsy resulted in Stage 1, Stage 2 according to the Stage 0 category, that is, those whose biopsy result was 0 according to Chisholm staging, compared to those without inflammatory infiltration (p=0.003; OR=0.076; p<0.001; OR=0.022), but the risk values were interpreted as very low. When mortality rates were analyzed, RA patients with malignancy had a mortality rate of 5.83%, while the RA group without malignancy had a mortality rate as low as 0.86%, but this rate was not statistically significant (p= 0.053). For SS, a mortality rate of 4.29% was observed in the group with malignancy, while no deaths were observed in the group without malignancy, but this rate was not statistically significant (p= 0.247). In conclusion it is thought that chronic inflammation is primarily involved in the pathogenesis of malignancy development rather than the drugs used in the treatment of RA and SS. In our study, no drug used in treatment other than glucocorticoid use was found to be a risk factor for malignancy development. Since control of the underlying disease is critical in reducing the risk of cancer in RA and SS patients, treatment with DMARDs should be initiated and continued as soon as possible. Considering malignancies such as breast cancer, which are particularly common in the community, cancer screening according to age- and gender-specific guidelines is sufficient in RA and SS patient management. According to the results of our study, hyperlipidemia in RA and SS may be associated with the development of malignancy; therefore, hyperlipidemia screening should be planned in patients considering the possible hyperlipidemia-malignancy relationship in addition to the prevention of cardiovascular diseases.