Jak 2 v617f mutasyonunun miyeloproliferatif hastalik gurubundaki sıklığı, tanısal değeri ve prognoz üzerine etkisinin araştırılması

Abstract

Janus kinaz 2 (JAK2) geni eritropoetin, trombopoetin ve granülosit-makrofaj koloni stimüle edici faktörün sinyallerini iletmeye yarayan reseptörlerin sentezinde rol alır. Ayrıca diğer sitoplazmik proteinlerin de sinyal iletiminde rol alan bu reseptörler için tirozin kinaz görevi yapar. JAK2 geni 9. kromozom üzerinde olup mutasyonu BCR-ABL negatif miyeloproliferatif hastalıklarda (MPH) ilk olarak 2005’te tarif edilmiştir. Yapılan çalışmalar sonucunda polisitemia vera (PV) hastalarının ortalama % 97’sinde, esansiyel trombositoz (ET) hastalarının % 57’sinde, idiopatik miyelofibrozis (IMF) hastaların % 50 sinde bu mutasyon saptanmıştır. Bazı çalışmalarda JAK2 mutasyonuna sahip olan kişilerde diğerlerine göre daha yüksek hemoglobin (Hb), lökosit düzeyleri ve daha fazla artmış kemik iliği sellüleritesi olduğu bulunmuş ve nötrofil aktivasyonu, nötrofil-trombosit komplekslerinin artışının MPH’da trombozla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ayrıca PV hastalarında JAK2 homozigot mutant olan hastalarda daha yüksek Hb, nötrofil değerleri olup bu hastaların kaşıntıya, kemik iliğinde fibrozise daha fazla eğilimli oldukları rapor edilmiştir. Son yapılan çalışmalardan birinde ise mutasyonun şiddetinin artışı ile tromboz riskinin artışı kadar lökositozda ve splenomegali sıklığında da artış olduğu bulunmuştur. Biz bu çalışmada hastanemizde PV, ET ve IMF tanısı almış hasta populasyonunda JAK2 V617F mutasyon sıklığını, hastalıklara göre dağılımını ve klinikle olan ilişkisini araştırmayı planladık. Çalışmaya PV, ET ve IMF tanısı ile takip edilen ve yeni tanı alan 65 hasta alındı. Hastaların 28’inde (% 43,1) PV, 29’unda (% 44,6) ET, ve 8’inde (% 12,3) IMF vardı. Hastaların 41’i (% 63) kadın, 24’ü (% 37) erkek olup ortalama yaşları 64.02±12.42 idi. Mutasyonun sıklığı ET tanılı hastalarda % 62.1, PV tanılı hastalarda % 89,3, IMF tanılı hastalarda % 25 bulundu. Yirmi sekiz PV hastasından JAK2 mutasyonu olan ve olmayanlar cinsiyet, tromboz varlığı, konstitüsyonel semptomlar, kaşıntı, hemoraji, splenomegali, kemik iliği fibrozisi, kemik iliği sellüleritesi ve sitoredüktif tedavi ihtiyacı açısından incelendi. JAK2 mutasyonu olan ve olmayanlar arasında bu özellikler yönünden fark bulunamadı. PV hastaları tanı sırasındaki hemoglobin düzeyi, hematokrit yüzdesi, lökosit sayısı, laktat dehidrogenaz (LDH), eritropoetin (EPO), ürik asit ve ferritin düzeyi açısından incelendiğinde JAK2 mutasyonu olan ve olmayanlar arasında anlamlı fark bulunamadı. PV hastalarında JAK2 mutasyonu olanlarda olmayanlara göre arteriyel ve venöz tromboz sıklığı benzerdi. Bu hastalardan JAK2 mutasyonu homozigot ve heterozigot olanlar cinsiyet, tromboz varlığı, konstitüsyonel semptomlar, kaşıntı, hemoraji, splenomegali, kemik iliği fibrozisi, kemik iliği sellüleritesi ve sitoredüktif tedavi ihtiyacı açısından karşılaştırıldığında anlamlı fark bulunamadı. Yirmi sekiz ET hastasından JAK2 mutasyonu olan ve olmayanlar cinsiyet, tromboz varlığı, konstitüsyonel semptomlar, kaşıntı, hemoraji, splenomegali, kemik iliği fibrozisi, kemik iliği sellüleritesi ve sitoredüktif tedavi ihtiyacı açısından incelendi. JAK2 mutasyonu olan ve olmayanlar arasında anlamlı bir fark bulunamadı. Bu hastalar tanı sırasındaki hemoglobin düzeyi, hematokrit yüzdesi, lökosit sayısı, LDH, EPO, ürik asit ve ferritin düzeyi açısından incelendiğinde JAK2 mutasyonu olan ve olmayanlar arasında anlamlı fark bulunamadı. ET hastalarında JAK2 mutasyonu olanlarda olmayanlara göre arteriyel ve venöz tromboz sıklığı benzerdi. Bu hastalar JAK2 mutasyonu homozigot ve heterozigot olanlar tromboz varlığı, konstitüsyonel semptomlar, kaşıntı, hemoraji, splenomegali, kemik iliği fibrozisi, kemik iliği sellüleritesi ve sitoredüktif tedavi ihtiyacı açısından karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamadı. Sekiz IMF hastasından JAK2 mutasyonu olan ve olmayanlar cinsiyet, tromboz varlığı, konstitüsyonel semptomlar, kaşıntı, hemoraji, splenomegali, kemik iliği sellüleritesi ve sitoredüktif tedavi ihtiyacı açısından incelendi. JAK2 mutasyonu olan ve olmayanlar arasında bu açılardan fark bulunamadı. Hastalar tanı sırasındaki hemoglobin düzeyi, hematokrit yüzdesi, lökosit sayısı, LDH, eritropoetin, ürik asit ve ferritin düzeyi açısından incelendiğinde JAK2 mutasyonu olan hastaların hematokrit ve lökosit düzeyleri olmayanlara göre anlamlı olarak yüksek bulundu, diğer parametreler açısından anlamlı fark bulunamadı. Bu çalışmada bulunan JAK2 mutasyonunun MPH’daki sıklığı literatürle benzer olup tanısal değeri bir kez daha doğrulanmıştır. JAK2 mutasyonunun MPH’ın laboratuar ve klinik özellikleri ile korelasyonu ve prognostik değeri ile ilgili daha kapsamlı, prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır. Janus kinase 2 (JAK2) gene plays a role in syntesis of erytropoetin, thrombopoetin and granulocyte-macrophage colony stimulating factor receptors. In addition, it works as a tyrosine kinase molecule to these receptors which accomplish signal conduction for other cytoplasmic proteins. JAK2 gene is on 9th chromosome and firstly described in 2005 for BCR-ABL negative myeloproliferative diseases (MPD). This mutation was determined 97% of patients with policytemia vera (PV), 57% of patients with essential thrombocytemia (ET), 50% of patients with idiopathic myelofibrosis (IMF). Some studies showed that pateints with JAK2 mutation had higher hemoglobin (Hb), leukocyte counts and more celluler bone marrow. In these studies, increase in neutrophil-platelet complexes was found related with thrombosis in MPH. In addition, PV pateints with homozygous JAK2 mutation were reported to have high Hb, neutrophil counts and more pruritus. In a recent study, there was found that frequency of splenomegaly and leukocytosis increase when mutation severity increases. We planned to investigate frequency and relation with clinical findings of JAK2 V617F mutation in pateints with PV, ET and IMF. We included 65 patients with PV, ET and IMF. There were 28 (43,1 %) patients with PV, 29 (44 %) patients with ET, 8 (12,3 %) patients with IMF. Forty one (63 %) pateints were female and 24 (37 %) pateints were male. Mean age of patients was 64.02±12.42. Frequency of mutation was 62 % in PV pateints, 89,3 % in ET patients and 25 % of IMF patients. We compared JAK2 mutated PV pateints with unmutated PV pateints in points of gender, thrombosis, constitutional symptoms, pruritus, hemorrhage, splenomegaly, bone marrow fibrosis and cytoreductive treatment requirement.We found no difference among these pateints. We compared JAK2 mutated PV pateints with unmutated PV pateints in points of Hb, hematocrit, leukocyte count, lactate dehidrogenase (LDH), erytropoetin (EPO) and ferritin level. We found no difference among these patients. We compared JAK2 mutated PV pateints with unmutated PV pateints in points of frequency of arterial and venous thrombosis and found no difference. We compared homozygous JAK2 mutated PV patients with heterozygous mutated PV pateints in points of gender, thrombosis, constitutional symptoms, pruritus, hemorrhage, splenomegaly, bone marrow 7 fibrosis and cytoreductive treatment requirement. We found no difference among these patients. We compared JAK2 mutated ET patients with unmutated ET patients in points of gender, thrombosis, constitutional symptoms, pruritus, hemorrhage, splenomegaly, bone marrow fibrosis and cytoreductive treatment requirement.We found no difference among these pateints. We investigated these patients in points of Hb, hematocrit, leukocyte count, lactac dehidrogenase (LDH), erytropoetin (EPO) and ferritin level and found no difference. In these patients, frequency of arterial and venous thrombosis were similar. We compared homozygous JAK2 mutated ET patients with heterozygous mutated ET patients in points of gender, thrombosis, constitutional symptoms, pruritus, hemorrhage, splenomegaly, bone marrow fibrosis and cytoreductive treatment requirement. We found no difference among these patients. We compared JAK2 mutated IMF patients with unmutated IMF patients in points of gender, thrombosis, constitutional symptoms, pruritus, hemorrhage, splenomegaly, bone marrow fibrosis and cytoreductive treatment requirement. We found no difference among these patients. When these patients were compared in points of Hb, hematocrit, leukocyte count, lactate dehidrogenase (LDH), erytropoetin (EPO) and ferritin level we found hematocrit percent and Hb were higher in JAK2 mutated patients than unmutated patients and the other parameters were not different. In this study we found frequency of JAK2 mutation in MPH similar with litherature and this study confirmed diagnostic value of mutation. Comprehensive prospective studies are necessary for determining the correlation of mutation with clinical findings and its prognostic value.