Yenidoğan sarılığında UGT1A1*28 ve UGT1A1*60 polimorfizmlerinin sıklığının ve etkisinin belirlenmesi

Abstract

Yenidoğan sarılığı, term ve preterm yenidoğanlarda sık görülen bir sorundur. Bilirubin metabolizmasında anahtar enzim olan üridin difosfat glukuronozil transferaz (UGT) üretiminde etkili UGT1A1 geninde oluşabilecek polimorfizmler enzimin aktivitesini etkileyerek yenidoğan sarılığına neden olabilmektedir. Çalışmamızda, UGT1A1*28 ve UGT1A1*60 polimorfizmlerinin sıklığının ve yenidoğan sarılığına etkisinin belirlenmesi amaçlandı. Çalışmamıza Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Ankara, Adana ve Konya Hastaneleri’nde gebelik haftası ≥37 hafta doğan, fototerapi gerektiren indirekt hiperbilirubinemisi olan, hemolizi veya Rh uyuşmazlığı olmayan, doğumdan sonra ilk 14 gün içerisinde başvuran 72 yenidoğan alındı. Kontrol grubu olarak ≥ 37 hafta doğan, fototerapi almayan ve total bilirubin düzeyi <12 mg/dL olan 48 yenidoğan alındı. UGT1A1 gen polimorfizmi için periferik kandan DNA izolasyonu yapıldıktan sonra çalışılacak bölgeye özgü primerler kullanılarak PCR yöntemiyle ilgili dizi çoğaltıldı. Sarılık ve kontrol grupları arasında cinsiyet, gebelik haftası, doğum ağırlığı bakımından fark saptanmadı. Sarılık grubunda 72 yenidoğanın %55,6’sında UGT1A1*28 polimorfizminin (TA)6/(TA)6 genotipi (yabanıl tip), %44,4’ünde (TA)6/(TA)7 genotipi (heterozigot varyant) saptandı. Kontrol grubunda ise, 48 yenidoğanın %43,8’inde (TA)6/(TA)6 genotipi, %56,3’ünde (TA)6/(TA)7 genotipi saptandı. (TA)7/(TA)7 genotipi (homozigot varyant) ise, hiçbir yenidoğanda saptanmadı. Sarılık ve kontrol grupları arasında UGT1A1*28 polimorfizm sıklığı açısından anlamlı fark saptanmadı. Ancak sarılık grubunda direkt Coombs negatif ABO uyuşmazlığı olan yenidoğanlarda ABO uyuşmazlığı olmayan yenidoğanlara göre UGT1A1*28 polimorfizmi daha sık bulundu (p=0,029). Sarılık grubunda 72 yenidoğanın %36,1’inde UGT1A1*60 polimorfizminin T/T genotipi (yabanıl tip), %51,4’ünde T/G genotipi (heterozigot varyant), %12,5’inde G/G genotipi (homozigot varyant) saptandı. Kontrol grubundaki 48 yenidoğanın %14,6’sında T/T genotipi, %66,6’sında T/G genotipi, %18,8’inde G/G genotipi saptandı. UGT1A1*60 polimorfizm sıklığı kontrol grubunda sarılık grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek saptandı (p=0,010). UGT1A1*60 polimorfizminin G allelinin olması sarılık riskini 1.7 kat azalttığı bulundu (OR=1.759, 95%CI 1,043–2,967, p=0,034). Sarılık grubunda UGT1A1*28 polimorfizminin, pik total bilirubin düzeylerini etkilemediği saptandı. Ancak UGT1A1*60 polimorfizminin G/T ve G/G genotipinde olan yenidoğanların ortalama pik total bilirubin düzeyleri T/T genotipinde olan yenidoğanlara göre daha düşük saptandı (p=0,040). Sonuç olarak çalışmamız, Türk popülasyonunda sarılıklı yenidoğanlarda ilk kez çalışılan UGT1A1*60 polimorfizminin kontrol grubunda daha sık olması ve bu polimorfizmi olan sarılıklı yenidoğanların pik total bilirubin düzeylerinin daha düşük olması UGT1A1*60 polimorfizminin sarılıktan koruyucu etkisi olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, sonuçlarımız UGT1A1*28 polimorfizminin yenidoğan sarılığı için tek başına risk faktörü olmadığını ancak direkt Coombs negatif ABO uyuşmazlığı varlığında sarılık riskini artırabileceğini göstermektedir. Neonatal jaundice is a common issue in both term and preterm neonates. Polymorphisms in the UGT1A1 gene, which plays a crucial role in producing uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT), a key enzyme in bilirubin metabolism, can lead to neonatal jaundice by impacting enzyme activity. In our study, we aimed to assess the prevalence of UGT1A1*28 and UGT1A1*60 polymorphisms and their influence on neonatal jaundice. In our study, we included 72 neonates born at ≥37 weeks of gestational age who had indirect hyperbilirubinemia requiring phototherapy, did not exhibit hemolysis or Rh incompatibility, and were presented within the first 14 days after birth at Başkent University Faculty of Medicine Ankara, Adana, and Konya Hospitals. As a control group, we included 48 newborns born at ≥37 weeks, who did not receive phototherapy and had a total bilirubin level <12 mg/dL. For the UGT1A1 gene polymorphism analysis, DNA was isolated from peripheral blood, and the relevant sequence was amplified by PCR using primers specific to the region under study. There was no difference between the jaundice and control groups in terms of gender, gestational week, and birth weight. In the jaundice group, 55.6% of the 72 neonates had the (TA)6/(TA)6 genotype (wild type), and 44.4% had the (TA)6/(TA)7 genotype (heterozygous variant) of the UGT1A1*28 polymorphism. In the control group, 43.8% of the 48 neonates had the (TA)6/(TA)6 genotype, and 56.3% had the (TA)6/(TA)7 genotype. The (TA)7/(TA)7 genotype (homozygous variant) was not detected in any neonate. There was no significant difference in the frequency of the UGT1A1*28 polymorphism between the jaundice and control groups. However, in the jaundice group, UGT1A1*28 polymorphism was found more frequently in neonates with direct Coombs negative ABO incompatibility compared to neonates without ABO incompatibility (p=0.029). In the jaundice group, 36.1% of the 72 neonates had the T/T genotype (wild type), 51.4% had the T/G genotype (heterozygous variant), and 12.5% had the G/G genotype (homozygous variant) of the UGT1A1*60 polymorphism. Among the 48 neonates in the control group, 14.6% had the T/T genotype, 66.6% had the T/G genotype, and 18.8% had the G/G genotype. The frequency of the UGT1A1*60 polymorphism was significantly higher in the control group than in the jaundice group (p=0.010). The G allele of the UGT1A1*60 polymorphism was found to reduce the risk of jaundice by 1.7-fold (OR=1.759, 95% CI 1.043-2.967, p=0.034). In the jaundice group, the UGT1A1*28 polymorphism did not affect peak total bilirubin levels. However, the mean peak total bilirubin levels of neonates with the G/T and G/G genotypes of the UGT1A1*60 polymorphism were lower than those of neonates with the T/T genotype (p=0.040). In conclusion, our study, which is the first to investigate UGT1A1*60 polymorphism in jaundiced neonates within the Turkish population, found that this polymorphism was more prevalent in the control group. Additionally, peak total bilirubin levels were lower in jaundiced neonates with this polymorphism, suggesting that the UGT1A1*60 polymorphism may have a protective effect against jaundice. Furthermore, our results indicate that the UGT1A1*28 polymorphism alone is not a risk factor for neonatal jaundice; however, it may increase the risk of jaundice in the presence of direct Coombs- negative ABO incompatibility.