Karaciğer nakil rejeksiyonunun prognozunda mitokondri stresinin etkisi

Abstract

Karaciğer transplantasyonu, ileri evre karaciğer hastalıkları ve bazı kanser türlerinin tedavisinde en etkili yöntemdir. Karaciğer nakli reddi üç şekilde gerçekleşebilir: T-hücre aracılı rejeksiyon (TCMR), kronik rejeksiyon ve antikor aracılı rejeksiyon. TCMR, alıcının bağışıklık sisteminin nakledilen karaciğere karşı geliştirdiği lenfosit temelli immün yanıttır. Literatürdeki çalışmalar, mitokondriyal dinamikler ile mitofaji süreçlerinin karaciğer hastalıklarının gelişimi ve ilerlemesinde önemli roller üstlendiğini göstermektedir. Çalışmamızda, akut TCMR atağı tanısı ilk kez verilen karaciğer nakilli olgularda, mitokondriyal stres ilişkili parametrelerin immünohistokimyasal belirteçlerle değerlendirilmesi ve bunun nakil takiplerinde klinikopatolojik bir etkisinin olup olmamasının araştırılması amaçlanmaktadır. Çalışmamızda retrospektif olarak 2011-2020 yılları arasında Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Ankara Hastanesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı'nda nakil sonrası TCMR atağı tanısı ilk kez verilen ve sonrasında takip biyopsileri ile izlenen 66 karaciğer transplantasyonu hastası ele alınmaktadır. Bu çalışmada, 66 olgunun akut TCMR tanısı verilen ilk biyopsileri ve bunların takip biyopsileri olmak üzere toplamda 132 biyopsi değerlendirilmiştir. Olgular klinik veriler, Banff kriterlerine göre değerlendirilmiş histopatolojik parametreler ve immünohistokimyasal olarak olguların her iki biyopsisine de uygulanan OPA1 ve PINK1 ile birlikte değerlendirilmiştir. OPA1 ve PNIK1 ekspresyonu, hepatositlerde, safra duktuslarında ve inflamatuar hücrelerde değerlendirilmiş olup, PINK1 ekspresyonu ek olarak sinüzoidlerde de değerlendirilmiştir. Akut TCMR tanısı verilen biyopsiler ve bunların takip biyopsileri, eş zamanlı ölçülen karaciğer fonksiyon testleri, histopatolojik ve immünohistokimyasal inceleme sonuçları arasındaki farklar açısından istatistiksel olarak analiz edilmiştir. Olgu grubumuzun takiplerinde serum AST, ALT ve GGT yüksekliğinde persistansın varlığı, takipte yeni fibrozis ve steatozis gelişimi ile takipte toplam RAI skorunun değişmemesi, 10 yıllık sağkalım süresi açısından istatistiksel olarak daha kısa süreli sağkalım ile ilişkili bulunmuştur. Takip biyopsisinde hepatositlerdeki OPA1 boyanma yüzdesindeki artış ile lobüler nekroz artışı, yeni yağlanma ve fibrozis gelişimi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki gözlendi. İnflamatuar hücrelerdeki PINK1 boyanma yüzdesindeki artış ile lobüler nekroz artışı, persistan lobüler inflamasyon ve kolestaz, takipte yeni yağlanma ve fibrozis gelişimi arasında anlamlı bir ilişki saptanmıştır. Sinüzoidlerdeki PINK1 boyanma yüzdesindeki artış ile ise takipte yeni yağlanma gelişimi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki görülmüştür. Hepatositlerde OPA1 boyanma yüzdesindeki artışın, inflamatuar hücreler ve sinüzoidlerde ise PINK1 boyanma yüzdesindeki artışın, 10 yıllık sağkalım süresi açısından istatistiksel olarak daha uzun süreli sağkalım ile ilişkili olduğu saptanmıştır. Literatürde, mitokondriyal stresin karaciğer nakli sonrası sağkalım üzerindeki etkisini inceleyen benzer bir çalışma bulunmamaktadır. Çalışmamız, bu bağlamda öncü bir nitelik taşımaktadır. Sonuç olarak bu çalışma, karaciğer nakli sonrası takiplerde mitokondriyal stres ve dinamiklerin rolünün, nakil sonrası prognoz ve sağkalımın belirlenmesinde önemli bir faktör olabileceğini ortaya koymaktadır. Bulgularımız karaciğer nakli alanında gelecekteki araştırmalar ve klinik uygulamalar için önemli bir temel teşkil etmektedir. Liver transplantation is the most effective treatment method for advanced liver diseases and certain types of cancer. Liver transplant rejection can occur in three forms: T-cell mediated rejection (TCMR), chronic rejection, and antibody-mediated rejection. TCMR is an immune response based on lymphocytes developed by recipient's immune system against transplanted liver. Studies suggest that mitochondrial dynamics and mitophagy processes play significant roles in the development and progression of liver diseases. In our study, we aimed to evaluate mitochondrial stress-related immunohistochemical markers in liver transplant patients diagnosed with acute TCMR attack for the first time and to investigate whether this has a clinicopathologic effect on transplant follow-up. In our study, we retrospectively examined 66 liver transplantation patients diagnosed with TCMR for the first time between 2011-2020 at Başkent University Faculty of Medicine, Ankara Hospital, Department of Pathology. A total of 132 biopsies, including the first biopsies where acute TCMR was diagnosed and their follow-up biopsies, were evaluated. The cases were assessed based on clinical data, histopathological parameters according to Banff criteria, and immunohistochemical staining for OPA1 and PINK1 in both sets of biopsies. OPA1 and PINK1 expressions were evaluated in hepatocytes, bile ducts, and inflammatory cells, PINK1 expression in sinusoids was additionally evaluated. Biopsies diagnosed as acute TCMR and their follow-up biopsies were statistically analyzed for differences in concurrently measured liver function tests, histopathological and immunohistochemical examination results. The persistence of elevated serum AST, ALT and GGT levels, the development of new fibrosis and steatosis during follow-up and the unchanged total RAI score during follow-up were statistically associated with a shorter 10-year survival. A statistically significant relationship was observed between the increase in OPA1 staining percentage in hepatocytes and the increase in lobular necrosis, new steatosis, and fibrosis development in follow-up biopsies. A statistically significant relationship was found between the increase in PINK1 staining percentage in inflammatory cells and increased lobular necrosis, persistent lobular inflammation and cholestasis, and development of new steatosis and fibrosis in the follow-up. An increase in PINK1 staining in sinusoids was significantly associated with the development of new steatosis in follow-up. An increase in the percentage of OPA1 staining in hepatocytes and an increase in the percentage of PINK1 staining in inflammatory cells and sinusoids were found to be statistically associated with longer survival in terms of 10-year survival time. To the best of our knowledge, there is no similar study investigating the impact of mitochondrial stress on survival after liver transplantation. Therefore our study withholds a pioneering role in this field. In conclusion, this study suggests that the role of mitochondrial stress and dynamics in post-liver transplant follow-up can be a significant factor in determining post-transplant prognosis and survival. Our findings constitute an important basis for future research and clinical applications in the field of liver transplantation.