Cukurova Medical Journal Derleme / Review Article Yüksek Dereceli Glial Tümörlerde Tedavi Sonrası Radyolojik Görüntüleme Radiological Imaging after Treatment in High-Grade Glial Tumor Özlem Alkan Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyoloji Bölümü, ADANA Cukurova Medical Journal 2015;40(4):641-653. ABSTRACT High-grade glial tumors are the most common primary brain tumor in adults. The current standard of care for high-grade glial tumors includes surgical resection followed by combination of radiation with temazolomide treatment and adjuvant temozolomide. The Macdonald Criteria are currently the most widely used guideline for assessing response to therapy in patients with high-grade glial tumors. These are based on the size of the contrast-enhancing lesion in MR imaging. Recently, nontumoral changes in enhancement have been found. It is now clear that evaluation of gadolinium enhancement alone is not adequate to characterize tumor regression or progression. MR diffusion, MR perfusion, MR spectroscopy, and PET imaging will be important adjuncts to traditional imaging for tumor assessment. We review MR imaging findings following high-grade tumor treatment. Key words: High-grade glial tumour, MR, Diffusion MR, Perfusion MR, MR spectroscopy. ÖZET Yüksek dereceli glial tümörler erişkinlerde en sık görülen beyin tümörleridir. Yüksek dereceli glial tümörlerde güncel tedavi yaklaşımı cerrahi rezeksiyonu takiben, temazolomide ve radyoterapinin kombinasyonu ve takiben adjuvan temazolomide şeklindedir. Macdonald kriterleri yüksek dereceli glial tümörlerde tedaviye yanıt değerlendirmesinde yaygın olarak kullanılmaktaydı. Bu kriterler MR görüntülerde kontrast tutan lezyonun boyutuna dayanıyordu. Bu günlerde tümoral olmayan kontrastlanmalar saptandı. Tumor progresyonu ya da regresyonunu değerlendirmede kontrastlı görüntüler yetersiz kalmaktadır. MR difüzyon, MR perfüzyon, MR spektroskopi ve PET görüntüleme tümör değerlendirmesinde konvansiyonel MR görüntülere yardımcı olmaktadır. Biz bu makalede yüksek dereceli glial tümörlerde tedavi sonrası MR görüntüleme bulgularını gözden geçirdik. Anahtar kelimeler: Yüksek dereceli glial tümör, Difüzyon MR, Perfüzyon MR, MR spektroskopi GİRİŞ rezidüv tümör, nüks tümör, radyasyon nekrozu, Yüksek dereceli glial tümörlerde tedavi psödoprogresyon, psödoyanıt ve tedaviye yanıt yaklaşımı cerrahi rezeksiyon, radyoterapi (RT) ile açısından değerlendirilmektedirler. eş zamanlı temozolomide (TMZ) ve adjuvan TMZ şeklindedir. Rekurren tümörlerde bevacizumab gibi POSTOPERATİF DEĞİŞİKLİKLER antianjiogenik ajanlar kullanılmaktadır1. Olgular Postoperatif dönemde görüntüleme tedavi sonrası klinik olarak ve manyetik rezonans yöntemleriyle postoperatif kavite, hava, parankimal (MR) ile yakın takip edilmektedir. Takipte olgular ve subdural hemoraji, postoperatif abse, 642 Cilt/Volume 40 Yıl/Year 2015 Yüksek Dereceli Glial Tümörler postoperatif iskemi ve rezidüv tümör ileri görüntüleme yöntemlerine başvurmak değerlendirilebilir. Erken postoperatif dönemde BT gerekebilir. Difüzyon MR’ de difüzyon kısıtlaması, acil patolojinin değerlendirilmesinde önemlidir. MR spektroskopide (MRS) kolin artışı ve NAA’ de Ancak rezidüv değerlendirmesinde yetersiz azalma, perfüzyon MR’ de perfüzyon artışı ve PET’ kalmaktadır. İlk 24-48 saatte çekilen kontrastlı MR de hipermetabolizma saptanması nüks tümör rezidüv değerlendirmesi için değerli bilgiler sağlar. lehine değerlendirilebilir(Resim1a-f). Difüzyon MR’ Postoperatif 72 saatten sonra yapılan MR’de de difüzyon artışı, MRS’ de tüm metabolitlerde tümöral olmayan kontrastlanmalar yanılgılara baskılanma ve 0-2 ppmde geniş pik, perfüzyon neden olabilir2. Tedaviyle ilişkili inflamasyon, MR’de perfüzyon artışının izlenmemesi ve PET’de postoperatif değişiklikler, iskemi ve radyasyon hipometabolizma saptanması radyasyon nekrozu tümör benzeri boyanmalara neden olabilir. nekrozuyla uyumlu olabilir1,4-6. (Resim2a-e). Nüks- Erken post-operatif dönemde konvansiyonel MR radyasyon nekrozu ayrımında ileri görüntüleme sekanslarına mutlaka difüzyon MR eklenmelidir. yöntemlerinin de belirli sınırlılıkları bulunmaktadır. Postoperatif akut iskeminin bilinmesi, takipte Hem nekrotik tümör hem de radyasyon iskemi alanında oluşabilecek kontrastlanmanın nekrozunda ADC değerleri artabilir. Selülaritesi tümörle karışarak yanılgı oluşturmasını önler3. yüksek tümör ve inflamatuvar değişikliklerde de düşük ADC değerleri saptanabilir. MRS’ nin pür NÜKS - RADYASYON NEKROZU nekroz ve pür tümörde duyarlılığı yüksektir. Ancak AYRIMI günlük pratikte sıkça karşımıza çıktığı şekilde Nüks-radyasyon nekrozu ayrımı günlük radyasyon nekroz alanlarıyla birlikte tümör dokusu onkoloji pratiğinin en önemli problemlerinden olabilir. Ayrıca radyasyona bağlı kolin/kreatinin ve biridir. Her iki durumda da kontrastlanan lezyon kolin/NAA oranlarında artış olabilir. Laktat ve lipid karşımıza çıkar. Yüksek dereceli glial tümörlerde piki hem radyasyon nekrozu hem de tümör neovaskülarizasyon ve kan beyin bariyerinde nekrozunda olabilir1. bozulma, radyasyon nekrozunda ise kan beyin Günümüzde nüks-radyasyon nekrozu bariyerindeki bozulmaya bağlı konvansiyonel ayrımında çalışmalar perfüzyon MR üzerinde kontrastlı MR’ de kontrastlanma izlenir. Nüks - yoğunlaşmıştır (Resim3a-c). Birbirlerine göre radyasyon nekrozunun konvansiyonel MR avantaj ve dezavantajları bulunan T2*dynamic bulguları birbirine benzer. Her ikisi de rezeksiyon susceptibility contrast (DSC) perfüzyon MR, T1- bölgesinde oluşur, ilk 2 yıllık periyotta sıktır. dynamic contrast enhancement (DCE) perfüzyon Çevresel ödem oluştururlar. Periferal yada solid MR ve arterial spin labeling (ASL) gibi farklı kontrast tutulumu gösteren lezyonlar her iki perfüzyon teknikleri bulunmaktadır. Tümör durumda da izlenir. Kavitasyon ve nekroz olabilir. nüksünde neoanjiogenez, mikrovasküler Her iki durumda takip MR’ de lezyonlar stabil proliferasyon ve endotelial permeabilite artışı kalabilir ya da boyutu artabilir. Nüks-radyasyon perfüzyon MR’ de perfüzyonda artmaya neden nekrozu ayrımı için konvansiyonel MR’ de birkaç olur. Radyasyon nekrozunda endotelial hücre ayırt edici özellik tanımlanmıştır. Korpus kallozum hasarı ve küçük damar hasarı olur. Kapiller tutulumun olmasıyla birlikte subepandimal yayılım perfüzyon ve mikrovasküler dansitede azalma ve multipl lezyon saptanması nüks lehine perfüzyon MR ‘de perfüzyonda azalma şeklinde değerlendirilebilir. Periventriküler beyaz cevher izlenir6. Günlük pratikte en sık kullanılan MR tutulumu ve iç paterni sabun köpüğü ya da İsviçre perfüzyon tekniği T2*DSC perfüzyon MR’ dir. peyniri görünümünde periferal kontrastlanma T2*DSC perfüzyon MR’ nin en önemli sınırlaması saptanması radyasyon nekrozunu akla mikrovasküler kaçaktır. Mikrovasküler kaçak kan getirmelidir2. Nüks-radyasyon nekrozu ayrımı için beyin bariyerindeki bozulmaya bağlı intertisiyuma 643 Alkan Cukurova Medical Journal kontrast madde kaçışıdır. Mikrovasküler kaçak DCE perfüzyon MR’ de 5-10 dakikalık intervallerde azsa doğru perfüzyon ölçümleri yapılabilirken, dinamik değerlendirme yapılır. Suseptibilite mikrovasküler kaçak fazla ise olduğundan daha artefaktlarına daha az duyarlı olması ve uzaysal düşük perfüzyon ölçümleri yapılarak yanılgılar rezolusyonun yüksek olması avantajlarıdır. DCE olabilir. ASL perfüzyon MR’ de gadolinyum perfüzyon MR ile permeabilite değerlendirilebilir. kullanılmaması ve mikrovasküler kaçaktan Perfüzyon MR tekniklerinin birbirine eşit ya da etkilenmemesi avantajdır. Ancak uzaysal üstün olduğunu gösteren farklı çalışmalar rezolüsyonu düşük ve tarama zamanı uzundur. bulunmaktadır7. 644 Cilt/Volume 40 Yıl/Year 2015 Yüksek Dereceli Glial Tümörler Resim 1a-f:Tümör Nüksü, kontrastlı T1 ağırlıklı aksiyel MR(a) görüntülerde sağda derin beyaz cevherde periferal kontrastlanma izlenmektedir. Difüzyon MR görüntüde(b) periferal sinyal artışı, ADC haritalarda(c) periferal ADC düşüklüğü, MR spektroskopide(d) kolinde artış, Perfüzyon MR’de (e) perfüzyon artışı ve PET BT ‘de(f) metabolizma artışı izlenmektedir. 645 Alkan Cukurova Medical Journal Resim 2a-e:Radyasyon Nekrozu, kontrastlı T1 ağırlıklı aksiyel MR(a) görüntülerde solda temporal bölgede kontrastlanma izlenmektedir. Difüzyon MR’de(b) ve ADC haritalarda(c) difüzyon kısıtlaması izlenmedi. MR spektroskopide(d) tüm metabolitlerde baskılanma, perfüzyon MR’ de(e) perfüzyonda azalma izlenmektedir. 646 Cilt/Volume 40 Yıl/Year 2015 Yüksek Dereceli Glial Tümörler Resim 3a-c:Tümör Nüksü, kontrastlı T1 ağırlıklı aksiyel MR(a) görüntülerde solda frontal bölgede kontrastlanma izlenmektedir. DSC perfüzyon MR’de (b) ve DCE perfüzyon MR’de(c) aynı lokalizasyonda perfüzyon artışı izlenmektedir. PSÖDOPROGRESYON çıkabilir. İnsidansı %20-30’dur.Klinik kötüleşme olabilir ya da olmayabilir. MGMT gen mutasyonu TMZ +RT alan hastalarda izlenen ‘erken pozitif olanlarda pseudoprogresyon daha sık radyonekroz’ olarak tanımlanır. Gerçek tümör izlenir. Psödoprogresyon varsa sağ kalım süresi progresyonu olmayıp progresyonu taklit ettiği için uzar. Kontrastlı konvansiyonel MR görüntülerinde pseudoprogresyon olarak isimlendirilir. İlk 3 ayda kontrastlanan lezyon çapında büyüme ve sıktır ancak ilk birkaç hafta ya da 6. ayda da ortaya ödeminde artma şeklinde izlenir. Bu bulgular tümör 647 Alkan Cukurova Medical Journal aktivitesiyle ilişkili değildir. Kan-beyin bariyerinde kullanılabilir. Difüzyon MR’ de nekrozda ADC bozulmaya bağlı kontrastlanma izlenir. Herhangi artarken, yüksek selüler tümörlerde ADC değerleri bir tedavi uygulanmadan takipte lezyon küçülür ya düşer. Ayrıca radyasyona bağlı nekroz alanında da stabil kalır(Resim 4a-c)8. Böylece gerçek yoğun materyal ve intraselüler ödeme bağlı düşük progresyondan ayrılır. TMZ+RT alan hastalarda ADC değerleri izlenebilir. Chu ve ark10 yüksek b MR’ de ilk 3 ayda kontrastlanmada artış saptanırsa değerli kümülatif ADC histogram analizlerinde klinik kötüleşme olup olmadığına bakılmalıdır. gerçek progresyonda b değeri arttıkça ADC’nin Klinik kötüleşme yoksa TMZ’ e devam edilebilir. düştüğünü göstermişler. MRS’ de her iki durumda Klinik kötüleşme varsa TMZ durdurulup 2. ay takip NAA’ de azalma, kolinde artış ve laktat/lipid piki MR ile değerlendirilebilir. İkinci ay MR ‘de izlenebilir. Mangla ve ark6 psödoprogresyonun progresyon devam ediyorsa gerçek progresyon gerçek progresyondan ayrımında perfüzyon olarak kabul edilebilir. Ancak stabilse ve gerilemesi MR’nin en kıymetli tetkik olduğunu gösterdiler varsa pseudoprogresyon düşünülmelidir9. (Resim5a-d). Gerçek progresyonda perfüzyonda Psödoprogresyon gerçek progresyon ayrımında artma, psödoprogresyonda perfüzyonda azalma takibin yanısıra ileri görüntüleme yöntemleri de beklenir. 648 Cilt/Volume 40 Yıl/Year 2015 Yüksek Dereceli Glial Tümörler Resim 4a-c:Pseudoprogresyon, kontrastlı T1 ağırlıklı aksiyel MR(a) görüntülerde solda temporal bölgede kontrast tutan rezidüv lezyon izlenmektedir. TMZ/RT tedavinin 2. ayında çekilen kontrastlı T1 ağırlıklı aksiyel MR(b) görüntülerde lezyonun kontrastlanmasında, etrafındaki ödemde ve bası etkisinde artış izlenmektedir. Takip 7. ay kontrastlı T1 ağırlıklı aksiyel MR(c) görüntülerde lezyonda belirgin gerileme izlenmektedir. 649 Alkan Cukurova Medical Journal Resim 5a-d:Pseudoprogresyon, kontrastlı T1 ağırlıklı aksiyel MR(a) görüntülerde solda talamusda kontrast tutan ve perfüzyon MR’de (b) perfüzyon artışı gösteren rezidüv lezyon izlenmektedir. TMZ/RT tedavinin 3. ayında çekilen kontrastlı T1 ağırlıklı aksiyel MR(c) görüntülerde lezyonun kontrastlanmasında artış izlenmektedir. Aynı dönemde çekilen perfüzyon MR’de (d) perfüzyon artışı gösteren alanda küçülme izlenmektedir. PSÖDOYANIT difüzyon kısıtlamasının izlenmesi pseudoyanıt 11 Antianjiogenik ajanlara (Bevacizumab, olarak değerlendirilebilir . cediranib) bağlı erken dönemde ortaya çıkan Tümör selularitesinin difüzyon kısıtlaması kontrastlanmada azalmadır. Gerçek antitümoral oluşturduğu bilinmektedir. Ancak antianjiogenik etki değildir. Tümör yükünde azalmaya işaret tedaviye bağlı atipik nekrozda da difüzyon etmez. Kan beyin bariyerinde düzelme olduğundan kısıtlaması olabilir. Bu nedenle antianjiogenik kontrastlanmada azalma olur. Ödem azaldığından tedavi sırasında Difüzyon MR’yi yorumlarken klinikte de düzelme eşlik eder. Böyle durumlarda dikkatli olunmalıdır. Tedaviye bağlı atipik nekrozda kontrastlı görüntülerle yetinmeyip FLAIR ve T2 periventriküler bölge ve korpus kallozum 12 ağırlıklı görüntülere bakılabilir. Kontrastlanan düzeyinde difüzyon kısıtlaması olabilir (Resim6a- alanda gerileme varken, FLAIR ve T2 ağırlıklı d). Bu olguların MRS, perfüzyon MR ve PET BT ile görüntülerde genişleme varsa pseudoyanıt ile korele edilmesi ve takibi gerekebilir. uyumlu olabilir1. Ancak bu her zaman güvenilir bir Antianjiogenik ilaçlar permeabiliteyi, perfüzyonu ve bulgu değildir. Çünkü RT, cerrahi, kemoterapi, kan volümünü azaltır ve neovaskülariteyi ödem ve tümör FLAIR ve T2A görüntülerde sinyal destekleyen büyüme faktörünü inhibe eder. artışı oluşturabilir. Yüksek b değeri (b=4000) ile Antianjiogenik ilaçların tedaviye yanıt yapılan çalışmalarda kontrastlanmayan alanlarda değerlendirmesinde DCE perfüzyon MR kullanılabilir 13. 650 Cilt/Volume 40 Yıl/Year 2015 Yüksek Dereceli Glial Tümörler Resim 6a-d: Bevacizumaba bağlı atipik nekroz, FLAIR ağırlıklı aksiyel MR(a) görüntülerde korpus kallozumda sinyal artışı, kontrastlı T1 ağırlıklı görüntüde(b) silik kontrastlanma, difüzyon MR(c) ve ADC haritalarda(d) difüzyon kısıtlaması izlenmektedir. TEDAVİYE YANIT DEĞERLENDİRME olgular tam yanıt, parsiyel yanıt, stabil hastalık ya da progresyon olarak sınıflandırılır. Tam yanıtta Tedaviye yanıt değerlendirmesinde 14 kontrastlanan lezyonda tam kaybolma izlenir ve Macdonald kriterleri kullanılmaktaydı . Macdonald yeni ortaya çıkan lezyon izlenmez. Parsiyel yanıtta kriterlerine göre değerlendirme yaparken kontrastlanan lezyonda %50’den fazla küçülme kontrastlanan lezyonun birbirine dik iki çapı göz vardır. Yeni lezyon saptanmaz. Stabil hastalıkta önüne alınmaktadır. Kontrastlanan lezyona göre 651 Alkan Cukurova Medical Journal kontrastlanan lezyon boyundaki küçülme %50’nin assessment of posttreatment glioma.AJNR. altında, ya da büyüme %25’den azdır. Progrese 2011;32:1978-85. hastalıkta kontrast tutan lezyonda %25’den fazla 2. Kumar AJ, Leeds NE, Fuller GN, Van Tassel P, Maor büyüme izlenir. Ayrıca radyasyon alanı dışında MH, Sawaya RE, Levin VA. Malignant gliomas: MR yeni lezyon saptanır. Tümor yüküyle ilişkili olmayan imaging spectrum of radiation therapy- and kontrastlanmalar tedaviye yanıt değerlendirmede chemotherapy-induced necrosis of the brain after yanılgılara neden olabilir. Bu nedenle Macdonald treatment. Radiology. 2000;217:377-84. kriterleri revize edilerek RANO kriterleri belirlendi. 3. Ulmer S, Braga TA, Barker FG, Lev MH, Gonzalez RANO kriterlerinde progresyonu değerlendirirken RG, Henson JW.Clinical and radiographic features of ilk 3 ayda kontrastlanmada artış saptandığında, RT peritumoral infarction following resection of alanı dışında yeni ortaya çıkan lezyon ve biyopsi glioblastoma. Neurology. 2006 ;67:1668-70. tanısı yoksa takip MR incelemesi yapılmalıdır. 4. Sundgren PC. MR spectroscopy in radiation injury. Takipte gerileme var ya da stabilse AJNR. 2009;30:1469-76. pseudoprogresyon olarak değerlendirilebilir. Üç 5. Ricci PE, Karis JP, Heiserman JE, Fram EK, Bice aydan sonra kontrast tutan lezyonun çapında %25 AN, Drayer BP.Differentiating recurrent tumor from ‘den fazla artış var ve yeni lezyon varsa radiation necrosis: time for re-evaluation of positron progresyon olarak değerlendirilebilir. Lezyon emission tomography? AJNR Am J Neuroradiol. kontrastlanmasında belirgin azalma izlenirken 1998;19:407-13. FLAIR ve T2 ağırlıklı görüntülerde lezyon 6. Mangla R, Singh G, Ziegelitz D, Milano MT, Korones volümünde artış saptanırsa psödoyanıt akla DN, Zhong J, Ekholm SE. Changes in relative gelmelidir9. cerebral blood volume 1 month after radiation- Sonuç olarak; yüksek dereceli glial tümörlerde temozolomide therapy can help predict overall tedavi sonrası değerlendirme yaparken dikkatli survival in patients with glioblastoma. Radiology. olunmalıdır. Konvansiyonel MR’de kontrastlanma, 2010;256:575-84. difüzyon MR’de difüzyon kısıtlaması, MRS’de kolin 7. Fatterpekar GM, Galheigo D, Narayana A, Johnson artışı ve perfüzyon MR’de perfüzyon artışı G, Knopp E. Treatment-related change versus tumor saptandığında tümör ya da tedaviye bağlı recurrence in high-grade gliomas: a diagnostic değişikliklerle uyumlu olabilir. Bu nedenle beyin conundrum--use of dynamic susceptibility contrast- enhanced (DSC) perfusion MRI. AJR. 2012;198:19- tümörlü olguların tedaviye yanıt 26. değerlendirmesinde doğru tanıya ulaşabilmek için konvansiyonel MR, difüzyon MR, MRS ve 8. Brandsma D, van den Bent MJ. Pseudoprogression perfüzyon MR bulguları birlikte yorumlanmalıdır. and pseudoresponse in the treatment of gliomas.Curr Opin Neurol. 2009;22:633-8. Tedaviye yanıt değerlendirmesinde doğruluk oranı en yüksek tetkik perfüzyon MR’ dir. Elimizdeki 9. Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA, Cloughesy bütün tetkiklere rağmen nüks, psödoprogresyon, TF, Sorensen AG, Galanis E, Degroot J, Wick W, radyasyon nekrozu ve psödoyanıt ayrımını Gilbert MR, Lassman AB, Tsien C, Mikkelsen T, Wong ET, Chamberlain MC, Stupp R, Lamborn KR, yapamadığımız olgular olabilir. Bu olgularda klinik Vogelbaum MA, van den Bent MJ, Chang SM. ve radyolojik uzun takipler gerekebilir ve biyopsi Updated response assessment criteria for high-grade tanısına gidilmesi gerekebilir. gliomas: response assessment in neuro-oncology working group.J Clin Oncol. 2010;28:1963-72. KAYNAKLAR 10. Chu HH, Choi SH, Ryoo I, Kim SC, Yeom JA, Shin 1. Hygino da Cruz LC, Rodriguez I, Domingues RC, H, Jung SC, Lee AL, Yoon TJ, Differentiation of true Gasparetto EL, Sorensen AG. Pseudoprogression progression from pseudoprogression in glioblastoma and pseudoresponse: imaging challenges in the treated with radiation therapy and concomitant 652 Cilt/Volume 40 Yıl/Year 2015 Yüksek Dereceli Glial Tümörler temozolomide: comparison study of standard and bevacizumab-treated malignant gliomas are high-b-value diffusion-weighted imaging. Radiology. associated with improved survival compared with 2013;269:831-40. matched controls. AJNR Am J Neuroradiol. 2012;33:1763-70. 11. Pope WB, Kim HJ, Huo J, Alger J, Brown MS, Gjertson D, Sai V, Young JR, Tekchandani L, 13. Sawlani RN, Raizer J, Horowitz SW, Shin W, Grimm Cloughesy T, Mischel PS, Lai A, Nghiemphu P, SA, Chandler JP, Levy R, Getch C, Carroll TJ. Rahmanuddin S, Goldin J. Recurrent glioblastoma Glioblastoma: a method for predicting response to multiforme: ADC histogram analysis predicts antiangiogenic chemotherapy by using MR perfusion response to bevacizumab treatment. Radiology. imaging--pilot study. Radiology. 2010;255:622-8. 2009;252:182-9. 14. Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC, Cairncross 12. Mong S, Ellingson BM, Nghiemphu PL, Kim HJ, JG.Response criteria for phase II studies of Mirsadraei L, Lai A, Yong W, Zaw TM, Cloughesy TF, supratentorial malignant glioma. J Clin Oncol. Pope WB. Persistent diffusion-restricted lesions in 1990;8:1277-80. Yazışma Adresi / Address for Correspondence: Dr. Özlem Alkan Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyoloji Bölümü ADANA E-mail:yalinozlem@hotmail.com Geliş tarihi/Received on : 17.04.2015 Kabul tarihi/Accepted on: 04.05.2015 653