| dc.description.abstract | Endometriyum kanserleri kadın genital sisteminin en sık görülen malign tümörleridir. En önemli risk faktörleri, erken menarş, geç menapoz, bazı over tümörleri, polikistik over sendromu, nulliparite ve ekzojen östrojen kullanımıdır. Tip I endometriyum karsinomlarının prototipi tüm olguların %80’ini oluşturan endometriyoid karsinomdur. Tip II endometriyum karsinomları ise daha agresif klinik seyirli olan seröz karsinom ve şeffaf hücreli karsinom öncelikli olmak üzere diğer histolojik alt tipleri içerir. Endometriyal karsinomlarda prognoz üzerine etkili faktörler; yaş, histopatolojik tip, histolojik derece, miyometriyal invazyon derinliği, lenfovasküler invazyon, lenf nodülü tutulumu ve evredir. Ancak erken evre endometriyal karsinomlarda bilinen prognostik faktörlerle açıklanamayan hastalık nüksleri, araştırmacıları yeni prognostik belirleyicileri saptamaya yöneltmiştir. Bu amaçla yapılan çalışmalarda endometriyal karsinomlarda prognozu belirlemede kullanılan standart kriterlerin yanı sıra, tümör büyümesi ve anjiogenezde rol alan tümör ilişkili makrofaj (TAM) ve tümör infiltre eden lenfositlerin (TIL) varlığının belirlenmesinin önemli birer alternatif olabileceği öne sürülmektedir.
Diğer kanserlerde olduğu gibi endometriyal karsinomlardaki tümör mikroçevresi tipik olarak kronik inflamasyon hücreleri ve stromal hücreler, büyüyen damar hücreleri ve inflamatuar infiltratı içeren konak komponentlerinden oluşmaktadır ve bu mikroçevrenin kanser gelişimi ile davranışında önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir.
Tümör mikroçevresindeki inflamatuar infiltratın iyi bilinen komponenti TAM’lardır. TAM’lar, klasik olarak aktifleştirilmiş M1 makrofaj ve alternatif olarak aktifleştirilmiş M2 makrofaj olmak üzere 2 alt tipe ayrılır. M1 makrofajlarının temel görevi, hücre ölümü ve fagositozdur ancak M2 makrofajlar dokunun yeniden şekillenmesi ve immün modülasyonda görev alırlar. M1 makrofajlar, proinflamatuar mediatörler ve rekatif oksijen radikallerinin sentezi ile mikrobisidal ve tümörisid aktivite gösterir. Tersine, M2 makrofajlar immünsüpresifdir ve yüksek miktarlarda IL-10, TGF-β gibi antiinflamatuar sitokinleri üretirler. Literatürdeki yeni kanıtlar TAM'ların tümör anjiyojenezi, metastazı ve ilerlemesi için çok önemli olduğunu göstermektedir. TAM'ların yoğunluğunun artması meme, prostat, over ve servikal kanserlerde kötü prognoz ile ilişkili bulunmuştur.
Tümör mikroçevresinin iyi bilinen diğer bileşenleri ise TIL’lerdir. TIL varlığının, birçok farklı tümörde daha iyi prognoz ile korele olduğu bildirilmiştir.Literatürdeki yayınlar, CD47-sinyal düzenleyici protein alfa (SIRP-α) sinyalinin, tümörlerde TAM aracılı immün yanıttan kaçışta rol oynadığını göstermektedir. CD47, çeşitli tümör hücrelerinde eksprese edilen bir transmembran proteinidir ve normal hücrelerin kendilerini fagositozdan korumasında, bağışıklık sisteminin kendi hücrelerini tanımasında önemli bir rol oynar. Temelde makrofajların yüzeyinde eksprese edilen SIRP-α, CD47 için reseptördür. CD47 SIRP-α’ya bağlandığında, makrofajların fagositoz yeteneğini engellemek için “beni yeme” sinyali oluşturulur. Biriken kanıtlar, CD47'nin immün yanıttan kaçmak için birçok malignitede eksprese edildiğini ve aşırı ekspresyonunun kötü prognoz ile korele olduğunu göstermiştir.
Bu çalışmanın amacı; makrofaj ve lenfosit dağılımı, yoğunluğu yanı sıra CD47 ekspresyon seviyelerinin Tip I ve Tip II endometriyal karsinomlar arasında farklılık gösterip göstermediğini belirlemeye ek olarak, TAM ve TIL yoğunluğu ile CD47 ekspresyonun endometriyal kanserlerde bilinen histopatolojik ve prognostik parametreler ile ilişkisini araştırmaktır.
Çalışmamızda; Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Ankara Hastanesi’nde Ocak 2008-Ocak 2013 tarihleri arasında opere edilmiş ve tanı almış 165 endometriyum kanseri olgusu retrospektif olarak incelendi. Çalışmaya, 83 adet endometriyoid karsinom, 54 adet seröz karsinom, 12 adet şeffaf hücreli karsinom, 7 adet müsinöz karsinom, 9 adet andiferansiye karsinom vakası dahil edildi. Olgulara ait Hemotoksilen & Eozin kesitleri tekrar gözden geçirildi; klinikopatolojik parametreler değerlendirildi. Ayrıca CD163, CD3 ve CD47 antikorları immünohistokimyasal yöntem ile tüm olgularda çalışıldı.
İstatistiksel olarak stromal CD3+ TIL sayısı artışı ile tümör derecesi, miyometriyal invazyon ve nüks gelişimi arasında anlamlı bir ilişki saptandı. Epitelyal CD3+ TIL’lerin histopatolojik ve prognostik faktörlerden hiçbiri ile istatistiksel olarak anlamlı ilişkisi tespit edilmedi. Ayrıca epitelyal ve stromal CD3+ TIL sayılarının sağkalım üzerinde etkisi olmadığı görüldü.
İstatistiksel olarak, stromal TAM sayısı ile hasta yaşı arasında anlamlı bir ilişki saptandı. Histolojik alt tiplerin TAM sayıları açısından farkı incelendiğinde ise epitelyal TAM sayısı seröz ve şeffaf hücreli karsinomlarda endometriyoid karsinom ile karşılaştırıldığında daha yüksek olarak izlendi. Benzer şekilde epitelyal TAM sayısının Tip II endometriyum kanserlerinde Tip I endometriyum kanserlerine göre anlamlı olarak daha yüksek olduğu görüldü. Miyometriyal invazyon, lenfovasküler alan invazyonu ve lenf nodu metastazı varlığı yüksek epitel ve stromal TAM sayısı ile koreleydi. İstatistiksel olarak, TAM sayısı ile tümör derecesi ve FIGO evresi arasında anlamlı bir ilişki saptandı. Ayrıca istatistiksel olarak TAM sayısı ile servikal stromal invazyon, uterin seroza ve/veya adneksiyal invazyon, vajinal/parametriyal tutulum arasında anlamlı bir ilişki görüldü. Ek olarak tümör stromasında ve miyometriyal invazyon alanındaki TAM sayıları ile tümör çapı arasında anlamlı pozitif korelasyon mevcuttu. Ayrıca çalışmamızda uzak metastaz saptanan ve tedavi sonrası nüks gelişen hastalarda TAM sayısının yüksek olduğu dikkati çekti. Ek bir bulgu olarak artan stromal TAM sayılarının sağkalımı olumsuz yönde etkilediği görüldü.
CD47 ekspresyon yoğunluğunun histopatolojik ve prognostik parametreler içinde sadece histolojik alt tip ve histolojik derece ile ilişkili olduğu izlendi. Diğer prognostik faktörlerle CD47 ekspresyon yoğunluğu arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmadı. Ayrıca CD47 ekspresyon yoğunluğu ile sağkalım arasında da korelasyon yoktu.
Sonuç olarak mevcut bulgular ile CD47 ekspresyonu, yüksek stromal CD3+ TIL ve TAM sayılarının kötü prognoz ile korele olduğunu düşünmekteyiz. Ancak mevcut bulguların daha fazla sayıda hasta ile yapılacak çalışmalar ile desteklenmesi gerekmektedir.
Endometrial carcinoma is the most common malignancy of the female genital tract. The most important risk factors are early menarche, late menopause, some ovarian tumors, polycystic ovary syndrome, nulliparity and the use of exogenous estrogen. Type I endometrial carcinoma consists of endometrioid carcinoma and its variants, accounting for about 80% of all cases. More aggressive histological subtypes as serous and clear cell carcinoma constitute a major group of Type II tumors. Prognostic factors for endometrial carcinomas depend on: age, histopathologic type, histopathologic grade, myometrial invasion depth, lymphovascular invasion, number of lymph node involvement and stage of the disease. But, relapses in early stage endometrial carcinomas that cannot be explained by the known prognostic factors, yield the researchers for new prognostic factors. Determining the presence of tumor associated macrophages (TAM) that plays important roles in tumor growth and angiogenesis and tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) might be an important alternative to the standard criterias.
Like other cancers, the endometrial carcinoma’s tumor microenvironment is typically consists of stromal and chronic inflamatuar cells, growing vascular cells and host’s inflamatuar cells. It is thought, this microenvironment plays an important role in cancer progression.
Other well known components of tumor microenvironment are TAMs. TAMs have been divided into 2 general subtypes, namely, the classically activated M1 macrophage and the alternatively activated M2 phenotype. The primary function of M1 macrophages is to kill and phagocytose target cells, whereas M2 macrophages tissue remodeling, and immune modulation. M1 macrophages are characterized by high expression of proinflammatory mediators and production of reactive oxygen radicals, rendering high microbicidal and tumoricidal activity. Conversely, M2 macrophages are immunosuppressive and produce high levels of anti-inflammatory cytokines such as IL-10 and TGF- β. Recent evidence in the literature suggests that TAMs are pivotal for tumor angiogenesis, metastasis, and progression. Increased density of TAMs is associated with poor clinical prognosis in breast, prostate, ovarian and cervical cancers.
Other well known components of tumor microenvironment are TILs. The presence of TIL has been reported to correlate with better prognosis in many different tumours.
Publications in the literature show that the CD47- Signal regulatory protein alpha (SIRP-α) signal participates in tumor immune evasion mediated by TAMs. CD47 is a broadly expressed membrane protein on various tumor cells and plays an important role in self-recognition by which normal cells protect themselves from phagocytosis. SIRP-α, which mainly expresses on the surface of macrophages, is the receptor for CD47. When CD47 binds to SIRP-α, a “don’t eat me” signal to inhibit the macrophages phagocytosis ability. Accumulating evidences showed that CD47 was upregulated in many malignancies to evade the immune attack, and its overexpression was correlated with poor prognosis.
The objectives of this study were to determine whether macrophage and lymphocyte distribution, density and CD47 expression levels diverged among Type I and Type II endometrial carcinomas. In addition, we investigated a correlation among TAM and TIL density and CD47 expression known histopathologic and prognostic parameters in endometrial cancer.
We selected 165 endometrial cancer patients diagnosed and operated at Başkent University Hospital Ankara between 2008 January and 2013 January. The study included 83 cases of endometrioid carcinoma, 54 cases of serous carcinoma, 10 cases of clear cell carcinoma, 7 cases of mucinous and 9 cases of indifferentiated endometrial carcinoma. Hemotoksilen & Eosin sections were reviewed again, clinicopathologic parameters were analysed. Also CD163, CD3 and CD47 antibodies were applied with immunohistochemistry to all patients.
Statistically we determined a significant association between tumor grade, myometrial invasion and recurrence with stromal CD3+ TIL. There was no statistically significant relation between epithelial CD3+ TIL with histopathologic and prognostic factors. In addition, it was observed that epithelial and stromal CD3+ TIL numbers had no effect on survival.
Statistically we determined a significant association between patient age with stromal TAMs. When the difference between histological subtypes in terms of TAM numbers, epithelial TAM number was higher in serous and clear cell carcinomas compared to endometrioid carcinoma. Similarly, the number of epithelial TAMs was significantly higher in Type II endometrial cancers than Type I endometrial cancers. The presence of myometrial invasion, lymphovascular space invasion and lymph node metastasis correlated with higher numbers of epithelial and stromal TAMs. Statistically we determined a significant association between tumor grade and FIGO stage with TAM. In addition, statistically significant correlation was found between TAM number and cervical stromal invasion, uterine serosa and / or adnexal invasion, vaginal / parametrial involvement. In our study, we found a significant positive correlation between tumor size and stromal and myometrial invasion area TAMs. In addition, we found that the number of TAMs was high in patients with distant metastases who developed recurrence after treatment. As an additional finding, we found that increasing stromal TAM numbers adversely affected survival.
CD47 expression intensity was found to be associated only with histologic subtype and histological grade among prognostic and clinicopathological parameters. There was no statistically significant correlation between CD47 expression intensity and other prognostic factors. In addition, no correlation was found between CD47 expression density and survival.
As a result of this study, although we think that CD47 expression, high stromal CD3+ TIL and TAM count correlate with poor prognosis, we can say that more studies should be done on this subject. | en_US |
